徐世寧 藥師

三軍總醫院 三總藥訊 中華民國 96 年07月

前言
腎臟是體內藥物代謝、排除的重要器官,一旦腎功能受損,由於藥物及其代謝產物的清除
率降低,此時若還是以正常建議的劑量給予,則藥物在病人的體內蓄積,會出現與劑量相
關的副作用或藥物中毒等問題。對於主要通過腎排除的藥物,腎功能不全除了引起腎排除
減少,同時也引起藥物吸收、肝臟代謝、血漿蛋白結合、分佈的改變,對藥物動力學和藥
效學影響到一定程度就需要改變用藥劑量,對於治療濃度範圍狹窄的藥物尤其重要。因此
醫師、藥師等醫療人員對腎功能不全病人進行藥物治療前,應先評估病人的腎功能受損程
度,而後根據腎功能相應投予適當的藥物劑量。在腎功能不全時,藥物的清除率下降了多
少,如何進行藥物的評估,投予劑量和給予的間隔如何相對改變,這些都是臨床醫療人員
需要學習了解的內容。

腎功能不全造成的藥物動力學改變


吸收(Absorption)
生體可用率 (bioavailability; BA)反映所投予的藥物進入人體循環的比率。慢性腎功能不全
的患者之BA 降低的主要因素有:1. 腸胃道失去正常的功能伴隨出現噁心、嘔吐與腹瀉情
況,縮短藥物在腸胃道停留的時間。 2. 神經性變病、長期服用磷的結合劑、因腹膜透析
引發的腹膜炎對腸胃道造成壓力,使得腸蠕動減弱,造成胃排空延遲。 3. 胃的尿素酶
(urease)分解尿素產生氨使得胃內的pH 值升高,造成弱酸性藥物吸收減少。 4. 肝臟對某
些藥物的抽提率降低,使得這些藥物的首渡效應 (first pass effect)明顯降低, 故藥物的血
中濃度增高。此外,腸道中的CYP450-3A4 同功酶 (isoenzymes) 對藥物的代謝佔有重要
的地位,當腎功能不全時,會影響CYP450 的基因表現,降低CYP450 的活性。P-糖蛋
白 (P-glycoprotein) 存在於腸道、肝臟與腎臟,為人體的一種保護機制,可將毒性化合物
排除,降低進入小腸、膽汁或尿液的量,減少循環系統內藥物的蓄積。 在動物實驗證
實,慢性腎臟病會降低P-glycoprotein 活性,使得循環系統的藥物血中濃度上升。


分佈(Distribution)
藥物與血漿蛋白、組織的結合率、體液容積改變,和因尿毒症的代謝廢物蓄積等,是影響
藥物在體內分佈體積的重要因素。因慢性腎臟病使許多藥物與白蛋白 (albumin)的結合率
產生變化。酸性藥物如barbiturates, sulfa drugs 等與白蛋白結合率降低;而鹼性藥物如
quinidine, lidocaine 等與 α1-glycoprotein 的結合率增加。與白蛋白的結合率下降,會使得
游離態的藥物濃度上升,在正常的劑量之下如此可能造成藥物中毒。白蛋白結合率下降的
原因可能是:尿毒症時的低白蛋白血症、白蛋白的結構與組成發生異常的改變、代謝廢物
的蓄積降低藥物與白蛋白的結合。腎功能不全造成的水腫,則會增加水溶性藥物的分佈體
積。


代謝(Metabolism)
因腎功能不全造成腎絲球過濾下降,引起藥物及其代謝產物排除減少而造成藥物蓄積。此
類患者的體內環境失衡導致肝臟代謝機能下降,肝臟的酵素CYP450 與p-glycoprotein 的
功能減退,使得各種藥物的代謝過程、途徑都可能受到不同程度的影響,例如藥物之間的
交互作用的表現。腎臟是僅次於肝臟的代謝器官,在腎小管的皮質中含有CYP 450 酵
素、葡萄醛酸轉移酶 (glucuronic acid transferase)、硫酸轉移酶 (sulfuric acid transferase)
等,在腎功能不全時會因酶的功能減退,使得藥物的代謝過程發生變化,如quinidine 的
乙醯化反應、外源性 insulin 的降解減少等。


排除(Excretion)
腎功能不全時藥物的腎臟排除速率減慢或藥物的廓清率降低,主要經腎臟排除的藥物及其
活性代謝產物易在體內堆積,使得藥物的半衰期延長,導致藥物與劑量相關的副作用增
加。藥物血中濃度與腎臟排除藥物的機制之關係: 1. 藥物由腎絲球濾過的量,與藥物的
血中濃度、藥物與白蛋白的結合率、以及腎絲球過濾率(glomerular filtration rate, GFR)
有關。當腎元 (nephron)大量毀損時,直接使得腎絲球對藥物的過濾率下降。當肌酐酸清

除率小於30 mL/min 時,藥物的半衰期相對延長,藥效增延或導致毒性反應。 2. 腎絲球
分泌作用(secretion): 因腎功能不全時造成代謝的酸性廢物蓄積,與藥物競爭腎小管
分泌受體,使得酸性藥物如penicillins, cephalosporins 等藥物由於排除減少引起藥物血中
濃度上升。 3. 腎小管的再吸收作用(reabsorption)健康的成年人,有將近三分之二的水
份和NaCl 在腎絲球過濾後,會藉由近端小管再吸收,該處尿液中的藥物濃度比血漿中高
出數倍,形成一種由腎小管向血漿擴散再吸收的驅動力量。故脂溶性高者,易進入細胞
膜,使血漿中藥物的濃度增加,停留在人體的時間延長。脂溶性低者,則不利腎小管的再
吸收,易被排泄於尿液中,停留在人體的時間較短。

表一、常見會蓄積在慢性腎臟病人體內的藥物活性代謝物
Table 1 . Common medications with biologically-active metabolites that may
accumulate in chronic kidney disease


Parent compound           Metabolite(s)
Acebutolol                       N-acetylacebutolol
Allopurinol                       Oxypurinol
Clofibrate                        Chlorphenoxyisobutyrate
Cefotaxime                      Desacetyl cefotaxime
Cyclophosphamide          4-Ketocyclophosphamide
Meperidine                       Normeperidine
Midazolam                        Alpha-hydroxymidazolam
Morphine                         Morphine-3-glucuronide
                                        Morphine-6-glucuronide
Pentoxifylline                   1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthine and

                                         1-(3-carboxypropyl)-3,7-dimethylxanthine
Procainamide                    N-acetylprocainamide
Propoxyphene                   Norpropoxyphene
Propranolol                       p-Hydroxypropranolol
Sulfadiazine                      Acetylsulfadiazine

腎功能不全病人之藥物處方原則
1. 使用有絕對適應症的藥物
2. 選擇沒有或極少腎毒性的藥物
3. 使用專為腎衰竭建議的劑量調整表, 如沒有劑量調整表則依腎功能程度評估投予劑量
與給藥間隔
4. 適時監測藥物血中濃度來調整劑量和避免藥物中毒

5. 避免長期使用可能造成傷害的藥物
6. 隨時監測臨床上藥物的療效與不良反應

 

圖一、 A stepwise approach to dosage adjustment in patients with renal failure

未命名  

Step 1 病人之病史、用藥史及身體檢查
1. 病史和身體檢查:用藥史(處方藥、OTC…)、藥物過敏史、個人習慣(喝酒…)、身高體
重、水滯留狀態、其他相關疾病如心衰竭、肝臟疾病等。
2. 檢查正在使用的藥物:停掉不需要的藥物、判斷可能存在的藥物交互作用。
3. 慎選藥物:選擇的藥物及其代謝產物為低腎臟毒性,且對其他器官毒性小,避免藥物-
藥物交互作用,如不能避免,應監測藥物濃度、腎功能變化。


Step 2 腎功能的判斷
血尿素氮(Blood Urea Nitrogen, BUN):尿素是外源性和內源性蛋白質在肝臟分解代謝後
形成,經腎絲球排出後部份由腎小管被動性再吸收。當脫水或腎灌流量減少,將提高腎小
管對尿素的再吸收率。此外,BUN 值亦受許多腎外因素的影響,可能導致BUN 升高狀況
如:高蛋白飲食、胃腸道出血、體液容積不足(脫水、水腫、腹水)、心衰竭、代謝狀態改

變(飢餓、大面積燒傷、重大手術後、感染、發燒、甲狀腺機能亢進等)、藥物

(tetracyclin、類固醇)等。因此,以BUN 來評估腎功能並不可靠,應當注意鑑別。
肌酸酐(Creatinine;cr):是肌肉中的肌酸(creatine)脫水分解產生的物質。正常狀
況下每天產生的量一定而且經由腎絲球濾過後不會從腎小管再吸收,且不受腎外因素的影
響,血清中的肌酸酐濃度(serum creatinine;Scr)反映腎臟的機能,因此可當做腎功能
的評估指標。Creatinine 的產生與肌肉實質組織有關,因此肌肉質量(muscle mass)多
的人每天的肌酸酐會多,肌肉消瘦會減少肌酸酐的產生,因此血清肌酸酐也較低,平均而
言,男人會比女人的量多,長年臥床者的量少,而老人比年輕人的量少。

 

菊糖清除率:菊糖(inulin) 是一種植物多糖,不存在於人和動物體內,不與血漿蛋白結
合,完全由腎絲球濾過,且不被腎小管再吸收或分泌,對人體無害,投與後,可在血
和尿液中被測定出來,其清除率(125mL/min)是一個理想的測定GFR 的物質。但應
用時的繁瑣程序,需多次採樣和精確收集尿量,雖然較為準確,卻無法在臨床廣泛使用。
內生肌酸酐清除率:為目前臨床廣泛使用,傳統的24 小時尿液收集,計算肌酸酐清除率
(creatinine clearance;Ccr),其缺點是常會高估或低估GFR。例如當Scr 明顯增
高時,有一小部分creatinine 會由腎小管分泌到尿中,此時計算出的Ccr 會高於
實際的GFR 而造成誤判。而某些藥物如:cimetidine, trimethoprim, probenecid,
potassium-sparing diuretics 會抑制腎小管的分泌作用,使得Scr 上升,則計算
出的Ccr 會低於實際的GFR 而造成誤判(圖二)。
測定24 小時肌酸酐清除率的公式:Ccr (mL/min) = (Ucr x V) / (Scr x 1440 min)
* Ucr:urine creatinine, mg/dL;Scr:serum creatinine, mg/dL; V:mL

 

 

圖二、干擾creatinine clearance 的因素(Comprehensive Clinical Nephrology)

未命名  

測定GFR(glomerular filtration rate)常用的公式
1. Cockcroft-Gault Equation (C-G equation)
男性:Ccr (mL/min) = (140 - 年齡) x 體重 / (72 x Scr)
女性:乘以 0.85
限制:不適用於老年人、兒童、肥胖者或中重度腎功能受損者,在低蛋白飲食者會高估
Ccr.


2. MDRD Study Equation
GFR (mL/min) = 170 x [Scr] - 0.999 x [age] - 0.176 x [ 0.762 if female] x [1.180, if patient is
black] x [BUN] - 0.170 x [albumin] - 0.318
“Abbreviated” MDRD study Equation(簡化MDRD)
GFR (mL/min/1.73m2) = 186 x (Scr)-1.154 x (年齡)-0.203 x (0.742 女) x (1.210 African-
American)以上二種計算結果並無明顯差異


3. Jelliffe method
男性: [ 98 - (0.8 × (age - 20) ] / (Scr in mg/dL) x Patient’s BSA / 1.73 m2
女性:乘以 0.9
Jelliffe 公式的限制,用來評估成人(年齡不可小於18 歲)、穩定的creatinine、非肥胖
(小於120 ㎏)、非嚴重營養失調且有正常的肌肉質量(大於35 ㎏,肌肉質量介於正常的
70% 至 130%)、無進行腎替代治療法。


4. 兒童Ccr 計算─Schwartz Formula
小於1 歲 嬰兒的Ccr = 0.45 x 身高(㎝)/ Scr(mg/dL)
小於1 到12 歲的兒童的Ccr = 0.55 x 身高(㎝)/ Scr(mg/dL)
臨床上僅用BUN 及Scr 的值來評估腎功能是不夠謹慎的,因為當50%~75﹪以上的腎
元損害時,BUN 及Scr 才會明顯的增加,也就是說,當腎絲球過濾率(GFR)低於
正常的50%以下時,BUN 及Scr 才會顯著增加。因此,早期腎臟病的診斷,並不能
僅以BUN 及Scr 來評估。當腎功能輕度受損時,雖然BUN 與Scr 變化不大,不能作為
腎臟疾病早期功能情況的指標,但BUN 與Scr 的高低與腎病嚴重程度仍成正比。當腎
病變加重時,GFR 僅有少量變化,但Scr 上升會十分顯著。


Step 3 確定 loading dose(LD):
Loading dose 取決於分佈體積,一般來說,慢性腎衰竭病人的LD 和非腎臟病病人相同,
故不需要調整給藥劑量(例外:Digoxin 在腎衰竭者的Vd 會下降變成只有正常腎功能的
50%,故需調整為一般劑量的50%至75%)。但由於慢性腎衰竭病人往往細胞外液增
多,因此,要用理想體重(Ideal body weight, IBW)來計算loading dose:
LD = Vd x IBW x [Cp]
* Vd :drug's volume of distribution( L/kg) ; IBW:patient's ideal body weight (Kg)
[Cp]:the desired steady-state plasma drug concentration (mg/L)

Step 4 確定維持劑量(maintenance dose; MD)
調整方法如下:
1. 每次給藥劑量不變,改變給藥間隔,適用於治療濃度範圍較寬、半衰期較短的藥物
2. 每次給藥間隔不變,改變給藥劑量,適用於治療濃度範圍較窄、半衰期較長的藥物
3. 同時改變給藥的劑量與給藥間隔
(給藥劑量(dose)、給藥間隔(τ))
調整依據:serum creatinine、腎絲球過濾率、腎臟排泄率、半衰期、教科書、研究期
刊、藥品仿單


假設前提:藥物全部經腎臟排除、藥物經腎臟排除的比例(fe)不變、藥物代謝產物為非
活性,且不經腎排除、藥物的總清除率和GFR 成正比


1. 根據 Scr 調整藥物用法用量:
延長給藥間隔(τ),正常τ x Scr(mg/dL);
減少每次劑量(dose),正常dose ÷ Scr(mg/dL)
2. 根據腎絲球過濾率和腎排除率調整藥物用法用量(fe,由教科書查詢):
首先計算藥物調整因數Q,
每次劑量不變,延長給藥間隔:新的給藥間隔 = 正常給藥間隔 ÷ Q
給藥間隔不變,減少每次劑量:新的給藥劑量 = 正常給藥劑量 × Q
同時改變給藥間隔和劑量:每次劑量= (正常劑量× Q × 選定間隔) / 正常間隔
3. 根據半衰期調整藥物用法用量:
每次劑量不變,延長給藥間隔:
給藥間隔 = 正常間隔 × (T½腎衰 / T½正常)
給藥間隔不變,減少每次劑量:
每次劑量 = 正常劑量 × (T½正常 / T½腎衰)
同時改變每次劑量和給藥間隔:
每次劑量= 正常劑量 × (T½正常 / T½腎衰) × (選定間隔 / 正常間隔)


Step 5 監測血中藥物濃度:
當調整過劑量的藥物投予病人後,對於病人的反應,無論是治療果效與可能的副作用都該
有適時的監測與觀察。尤其是治療濃度狹窄的藥物,應監測藥物的血中濃度,來避免藥物
中毒的可能性。

結論
腎功能不全時,對藥物的清除率有很大的影響,應根據病人臨床上的反應與肌酸酐清除率
的下降程度來調整藥物的給藥劑量,維持藥物在治療的濃度範圍內,以減少藥物毒性反
應。因此,醫療人員對腎功能不全病人的臨床藥物應予以監測,除了注意病人的腎功能損
傷程度外,也要瞭解此類病人在藥物動力學的特殊性,進行相對應的藥物劑量調整,並對
治療濃度狹窄的藥物進行藥物濃度監測。如果病人用藥過程中發生不可解釋的異常病情
時,應再次檢查給藥劑量是否符合病人的腎功能,以確保病人的用藥安全。

參考資料
1. Pharmacologic Approach to Renal Insufficiency; ACP Medicine (2007)
2. Prescribing Drugs in Renal Disease; Brenner: Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed.
3. Renal Disease: Drug Dosing and Drug-Induced Nephrotoxicity (http://dir.pharmacy.dal.ca/renal.php)
4. Drug Dosing in Chronic Kidney Disease;Steven Gabardi, PharmD, BCPS, Stuart Abramson, MD;
Med Clin N am 89(2005)649-687

    全站熱搜

    林圓真營養師 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()